Николь Эванджелин Лилли родилась 3 августа 1979 года в Канаде, в Форт-Саскачеван провинции Альберта.Ее родители были верующими христианами. Отец Николь был преподавателем экономики, а мать – косметическим консультантом. У Николь есть две младшие сестры.Из родного города Форт-Саскачеван она уехала, когда ей было десять лет. С четырнадцатилетнего возраста Николь стала заниматься волонтерством, она помогала детям-сиротам. Когда ей было восемнадцать лет вместе с миссионерской группой, она поехала в джунгли Филиппин, где жила в хижине. Так же Лилли работала стюардессой в компании «Royal Aviation», где приобрела знания французского языка. В настоящее время увлечениями Николь являются сноуборд, скалолазание, каноэ. Так же она не оставила благотворительность, она переводит денежные средства, получаемые от гонораров в благотворительные фонды и является участником программы по защите детей от насилия.

Работая стюардессой Эванджелин Лили начала сниматься в рекламе и заниматься работой модели, чтобы платить за свое образование. Работала она в модельном агентстве «Форд». После подписания контракта с агентством, ей пришлось уехать в Ванкувер, где она учувствовала в модных показах в роли модели, заработанные деньги она тратила на оплату своей учебы в университете Британской Колумбии.Первый ее дебют на телевидении состоялся в 2003 году, когда она сыграла роль второго плана в картине «Фредди против Джейсона», и в паре эпизодов телевизионного сериала «Тайны Смолвиля». В 2004 году Лили сыграла эпизодическую роль в сериале «Королевский госпиталь». Первой ее большой ролью была роль Кейт Остин в телевизионном сериале «Остаться в живых». За эту роль Николь была номинирована на премии Breakout Stars 2004 и «Золотой Глобус» - «Лучшая драматическая актриса».

Лилли планировала оставить актерскую карьеру после окончания съёмок сериала «Остаться в живых». Она хотела продолжить заниматься гуманитарной деятельностью, но возможность возвращения на экраны Николь не исключала. Одним из последних фильмов с ее участием является «Живая сталь» 2011 года.Первым мужем Лилли был хоккеист Мурри Хорном. В 2004 году она встречалась с актером Домиником Монаганом, их отношения продлились три года. В настоящее время она встречается с ассистентом режиссера сериала «Остаться в живых» Норманом Кали, у них есть общий сын – Кахекили (2011).