Мелани Гриффит родилась в Нью-Йорке 9 августа 1957 года. Мать Мелани, Типпи Хедрен, – актриса и фотомодель, известная своей ролью в картине «Птицы». Когда Мелани исполнилось четыре года, ее родители развелись. Впервые Мелани приняла участие в съемках рекламного ролика, когда ей было всего девять месяцев. Но ее серьезная карьера началась значительно позже. В 1975 году Гриффит получила главную роль в фильме «Ночные ходы». Во время съемок этой картины она познакомилась с Доном Джонсоном, который стал ее первым мужем.

Мелани стала употреблять наркотики, и из-за этой зависимости ее актерская карьера прервалась практически на десять лет. Благодаря режиссеру Брайану Де Пальма, Грифит удалось вернуться в кино - она получила роль в фильме «Двойник тела». После этого Мелани снялась в картине «Дикая штучка». Следующей лентой с ее участием стала «Деловая девушка». За роль в этом фильме она получила премию «Золотой глобус», а также была номинирована на премию «Оскар». В 1995 году Гриффит исполнила роль в картине «Двое — это слишком». На съемках этого фильма она познакомилась с актером Антонио Бандерасом, который стал ее последним мужем.

Мелани Гриффит принимала участие в съемках множества телевизионных проектов. В 1999 году она сыграла в фильме «Проект 281», за что получила премию «Эмми».В 2003 году Мелани исполнила роль Рокси в мюзикле «Чикаго». Мелани Гриффит вступала в брак четыре раза. После развода с Доном Джонсом она вышла замуж за Стивена Бауэра. В 1989 году Гриффит снова вступила в брак с Доном Джонсоном, но после семи лет совместной жизни они развелись. Последним ее мужем является Антонио Бандерас. У Мелани трое детей — один ребенок от каждого из ее мужей.